In eerdere jaren beschikbaar gestelde financieringen

Toon op homepage: nee
Verkorte titel NL: Vroegdetectie van carcinomen en recidieven van carcinomen
Samenvatting NL: Wetenschappelijk onderzoek in het hoofdhalsgebied naar vroeg detectie van carcinomen en recidieven van carcinomen door tumor-RNA dragende bloedplaatjes.
Tekst NL:

(Projectleider prof. dr.E. Bloemena, VUMC, start 3e kwartaal 2018)

Doel van het onderzoek:

• Kunnen de RNA profielen die aanwezig zijn in bloedplaatjes de terugkeer van hoofd-hals kanker in een vroeger stadium voorspellen dan de huidige (beeldvormende) technieken?
• Kan het meten van de RNA profielen in patiënten met leukoplakie de vorming van kanker in een vroeg stadium detecteren?

Tip: bekijk hier de samenvatting van het artikel dat Het Nederlands Tijdschrift voor Tandheelkunde (NTVT) over dit onderzoek publiceerde. Note: het complete artikel is tot 22 februari 2022 alleen voor abonnees/leden toegankelijk.

Titel EN: Early detection of cancerous tumours and relapses of cancerous tumours in the head and neck by tumour-RNA bearing platelets.
Verkorte titel EN: Early detection of cancerous tumours and relapses of cancerous tumours
Samenvatting EN: Scientific research of head and neck for early detection of cancerous tumours and relapses of cancerous tumours by tumour-RNA bearing platelets.
Tekst EN:

(Project manager Professor E. Bloemena, VUMC, initiated 3rd quarter 2018)

Aim of the research:

• Can RNA profiles that are present in platelets predict the return of cancer of the head and neck earlier than current (imaging) techniques?
• Can measuring RNA profiles in leukoplakia patients detect cancer at an earlier stage?

Toon op homepage: nee
Verkorte titel NL: Naar een risico-inschattingsmodel voor de maligne ontaarding van leukoplakiëen
Samenvatting NL: Wetenschappelijk onderzoek in het hoofdhalsgebied naar een risico-inschattingsmodel voor de maligne ontaarding van leukoplakieën.
Tekst NL:

(Projectleider prof. dr.E. Bloemena, VUMC, start 3e kwartaal 2018)

Doel van het onderzoek:

• Inzicht krijgen in histopathologische parameters die geassocieerd zijn met progressie van leukoplakie tot kanker.
• Ontwikkelen van een (genetische) test die kan voorspellen welke leukoplakieen de grootste kans hebben om te ontaarden in kanker.
  
  

Korte samenvatting van voortgang / resultaten per juni 2020

Leukoplakie is een witte aandoening van het slijmvlies. Een deel van de patiënten met deze mondslijmvliesafwijkingen ontwikkelt uiteindelijk mondkanker, met een
prevalentie van 3% op jaarbasis, accumulerend tot rond de 50%. Het doel van dit
onderzoek is om te komen tot een risico-inschattingsmodel voor de maligne ontaarding van leukoplakieën. Dit model zal worden gebaseerd op verschillende aspecten van de leukoplakie.

Voor het eerste aspect, de aanwezigheid van dysplasie, dat wil zeggen een afwijkende vorm van de celstructuur, is het onderzoek inmiddels afgerond. Daarbij
is ook het belang van een nieuw soort dysplasie, namelijk gedifferentieerde dysplasie aangetoond. Dit onderzoek is inmiddels gepubliceerd in Modern Pathology (Wils et al.2020). Ook is de relatie tussen een aantal klinische parameters en de aanwezigheid van dysplasie in relatie tot maligne progressie van leukoplakieën onderzocht.

Voor het tweede deel van het onderzoek is de focus verlegt naar de genetische achtergrond van de leukoplakie. Daarvoor is het DNA uit het leukoplakie weefsel van de patiënten verzameld en dit wordt nu onderzocht voor de aanwezigheid van mutaties. Wanneer ook deze data is verzameld kan alles worden samengevoegd om zo een zo optimaal mogelijk risico-inschattingsmodel voor de maligne ontaarding van leukoplakieën te ontwikkelen.

Titel EN: Towards a model of risk assessment for the development of malignant leucoplakias
Verkorte titel EN: Towards a model of risk assessment for the development of malignant leucoplakias
Samenvatting EN: Scientific research of head and neck to create a model of risk assessment for the development of malignant leucoplakias.
Tekst EN:

(Project manager Professor E. Bloemena, VUMC, initiated 3rd quarter 2018)

Aim of research:

• Gain insight in histopathological parameters associated with the progression from leucoplakia to cancer.
• Developing a (genetic) test to predict which leucoplakia are most likely to degenerate in cancer.

Short summary of progress / results as of June 2020

Leukoplakia is a white condition of the mucous membrane. Some of the patients with these oral mucosal abnormalities eventually develop oral cancer, with one prevalence of 3% annually, accumulating to around 50%. The purpose of this research is to create a risk assessment model for the malignant degeneration of leukoplakias. This model will be based on different aspects of the leukoplakia.

For the first aspect, the presence of dysplasia, i.e. an abnormal form of the cell structure, the research has now been completed. Thereby the importance of a new type of dysplasia, namely differentiated dysplasia, has also been demonstrated. Meanwhile, this research has been published in Modern Pathology (Wils et al. 2020). The relationship between a number of clinical parameters and the presence of dysplasia in relation to malignant progression of leukoplakias has also been investigated.

For the second part of the research, the focus shifted to the genetic background of the leukoplakia. Therefore, the DNA from the leukoplakia tissue of the patients has been collected and this is now being examined for the presence of mutations. When this data is also collected, everything can be combined to develop the best possible risk assessment model for the malignant degeneration of leukoplakias.

Toon op homepage: nee
Verkorte titel NL: Test-ontwikkeling voor lab-on-a-chip screening en follow-up van zeldzame gynaecologische tumoren
Samenvatting NL: Ontwikkelen nieuwe screenings test voor baarmoederhalskanker en screenings test voor ovariumcarcinoom
Tekst NL:

(Projectleider dr. N. van Trommel, CGOA/VUMC/AVL, gestart 3e kwartaal 2017)

DOEL VAN HET ONDERZOEK

Project 1. Ontwikkelen nieuwe screenings test voor baarmoederhalskanker

1. Kan het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker vereenvoudigd worden door het testen van hmDNA in urine, waarvoor een lab-on-a-chip test ontwikkeld kan worden?
2. Kan als alternatief een (lab-on-a-chip) hmDNA test op zelf-afgenomen uitstrijken gebruikt worden in het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker?

Project 2. Ontwikkelen screenings test voor ovariumcarcinoom

1. Welk biomarker onderzoek kan helpen bij het voorspellen van maligniteit in patiënten met een ovariële cyste? 
2. Kan in urine hypermethylering van ctDNA gemeten worden bij patiënten met ovariumcarcinoom?

 

Korte samenvatting van voortgang / resultaten per najaar 2022

Project 1. Ontwikkelen nieuwe screenings test voor baarmoederhalskanker

Baarmoederhalskanker, een zeldzame en behandelbare ziekte, kan evenals de voorloperstadia ervan via een uitstrijkje bij de huisarts worden opgespoord. Bijna de helft van de vrouwen tussen de dertig en zestig jaar die worden opgeroepen voor het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker laat zich niet onderzoeken. De meeste gevallen van baarmoederhalskanker worden bij deze groep vrouwen gesignaleerd. Daarom wordt onderzocht of baarmoederhalskanker en de voorloperstadia ervan met verschillende ziektemerkers (Humaan Papillomavirus, DNA methylering) kunnen worden opgespoord in urine. In samenwerking met TU Twente wordt gewerkt aan de ontwikkeling van een urine-chip ‘lab-on-a-chip’: een mogelijke oplossing om deelname aan het bevolkingsonderzoek te vergroten. De urine-chip zou in de toekomst gebruikt kunnen worden voor bevolkingsonderzoek in ontwikkelingslanden waar minder goede toegang is tot zorg.

Hiervoor worden nu urine, zelf-afgenomen uitstrijkjes uit de vagina en uitstrijkjes van de baarmoederhals verzameld van vrouwen met voorloperstadia en baarmoederhalskanker. Tevens wordt onderzocht of urine kan bijdragen aan het opsporen van andere gynaecologische kankers, zoals baarmoeder- en eierstokkanker.

Project 2. Ontwikkelen screenings test voor ovariumcarcinoom

Eierstokkanker is een zeldzame ziekte die vaak laat wordt ontdekt. Late diagnose is ongunstig.

Door de huidige diagnostiek, waarbij o.a. biomarkers in het bloed gebruikt worden, leiden fout-positieve resultaten tot een verwijzing naar een gespecialiseerd centrum waar een gynaecoloog-oncoloog via een stageringsoperatie vaststelt in welk stadium de ziekte is en welke behandeling nodig is. Deze verwijzing kan o.a. leiden tot:

• angst bij patiënten;
• meer kosten vanwege aanvullend onderzoek;
• een tweede (stagerings)operatie;
• vertraging bij start (chemo)therapie.

Daarom bestuderen we de diagnostische waarde van andere biomarkers in de differentiatie tussen goed- van kwaadaardige eierstoktumoren. Gekeken wordt bijvoorbeeld naar human epididymis protein 4 (HE4). Uit de literatuur blijkt dat HE4 specifieker is dan de meest gebruikte biomarker Cancer-Antigen 125 (CA125) en minder fout-positieve resultaten geeft. Recent is aangetoond dat kanker vrije DNA- en RNA-fragmenten (liquid biopsies) in het bloed kan achterlaten. Door middel van analyses wordt gekeken of deze fragmenten van waarde zijn in de diagnostiek van eierstoktumoren. Naast biomarkers in het bloed, wordt ook onderzoek verricht naar de waarde van structuurverandering van DNA, zogenaamde ‘DNA methylering’, in urine en uitstrijkjes van eierstokkankerpatiënten.  

Korte samenvatting van voortgang / resultaten per najaar 2020

Project 1. Ontwikkelen nieuwe screenings test voor baarmoederhalskanker

Baarmoederhalskanker is een zeldzame ziekte, waarvan het mogelijk is voorloperstadia op te sporen en te behandelen. Vrouwen tussen de dertig en de zestig jaar worden opgeroepen deel te nemen aan het bevolkingsonderzoek. Hiervoor wordt er door de huisarts een uitstrijkje afgenomen van de baarmoederhals. Helaas reageren vier van de tien vrouwen niet op de oproep deel te nemen aan het bevolkingsonderzoek. Uit eerder onderzoek is gebleken dat de meeste gevallen van baarmoederhalskanker voorkomen bij vrouwen die niet hebben deelgenomen aan het bevolkingsonderzoek. Om deze reden wordt binnen dit project onderzocht of baarmoederhalskanker en de voorloperstadia daarvan kunnen worden opgespoord in urine aan de hand van verschillende ziektemerkers (Humaan Papillomavirus, DNA methylering). In samenwerking met de Technische Universiteit Twente wordt er gewerkt aan de ontwikkeling van een urine-chip ‘lab-on-a-chip’. Dit zou een oplossing kunnen zijn voor vrouwen die anders niet zouden deelnemen aan het bevolkingsonderzoek. Ook zou deze urine-chip in de toekomst gebruikt kunnen worden voor bevolkingsonderzoek in ontwikkelingslanden waar er minder goede toegang is tot zorg.

Om dit te kunnen onderzoeken en te ontwikkelen wordt er op dit moment urine, zelf-afgenomen uitstrijkjes uit de vagina en uitstrijkjes van de baarmoederhals verzamelt van vrouwen met baarmoederhalskanker en voorloperstadia van baarmoederhalskanker. Daarnaast wordt er onderzocht of urine ook bij kan dragen aan het opsporen van andere gynaecologische kankers, zoals  baarmoederkanker en eierstokkanker.

Project 2. Ontwikkelen screenings test voor ovariumcarcinoom

Eierstokkanker is een zeldzame ziekte en in de meeste gevallen wordt de ziekte in een laat stadium ontdekt. In dat geval heeft de ziekte een slechte prognose. Patiënten met een vroeg stadium hebben een goede prognose.  Patiënten met verdenking eierstokkanker ondergaan een stageringsoperatie door een gynaecoloog-oncoloog om het stadium en daarmee de noodzaak tot aanvullende therapie te bepalen. De huidige diagnostiek, bestaande uit onder andere biomarkers, is echter niet optimaal waardoor het regelmatig voorkomt dat patiënten met een goedaardige eierstoktumor worden geopereerd door een gynaecoloog-oncoloog. Dit kan leiden tot angst bij patiënten omdat ze verwezen worden naar een gespecialiseerd centrum vanwege een verhoogd risico op kanker en het leidt tot meer kosten omdat de patiënten opnieuw verschillende onderzoeken moeten ondergaan in het gespecialiseerde centrum. Het kan ook voorkomen dat patiënten met eierstokkanker een tweede (stagerings)operatie moeten ondergaan, omdat ze eerst zijn geopereerd in een perifeer ziekenhuis door een algemeen gynaecoloog. Dit leidt tot ongemak bij patiënten omdat zij twee operaties moeten ondergaan. Daarnaast leidt het ook tot meer kosten en leidt het mogelijk tot vertraging in het starten van aanvullende therapie, zoals chemotherapie. Daarom zijn we momenteel bezig met een studie waarin we de diagnostische waarde van andere biomarkers in het bloed onderzoeken in de differentiatie tussen goed- van kwaadaardige eierstoktumoren. We kijken onder andere naar human epididymis protein 4 (HE4). Uit de literatuur blijkt dat HE4 specifieker is dan de meest gebruikte biomarker Cancer-Antigen 125 (CA125) wat leidt tot minder fout-positieve resultaten.  Daarnaast is recent aangetoond dat kanker vrije DNA en RNA fragmenten in het bloed kan achterlaten. Door middel van verschillende analyses wordt gekeken of deze ‘liquid biopsies’ van waarde kunnen zijn in de diagnostiek van eierstoktumoren. Naast biomarkers in het bloed, wordt er ook onderzoek verricht naar de waarde van structuurverandering van DNA, zogenaamde ‘DNA methylering’,  in urine en uitstrijkjes van patiënten met een eierstoktumor.  

Titel EN: Developing a test for lab-on-a-chip screening and follow-up of rare gynecological tumors: cervix carcinoma (Project 1) and ovarium carcinoma (Project 2)
Verkorte titel EN: Developing a test for lab-on-a-chip screening and follow-up of rare gynecological tumours
Samenvatting EN: Developing new screening tests for cervical cancer and ovarian carcinoma
Tekst EN:

(Project manager Doctor N. van Trommel, CGOA/VUMC, initiated 3rd quarter 2017)

Aim of research

Project 1. Developing a new screening test for cervical cancer

1. Can cervical cancer screening programmes be simplified by testing urine for hmDNA, for which a lab-on-a-chip test can be developed?
2. Is it possible to implement the use a (lap-on-a-chip) hmDNA test on self testing smear tests in cervical cancer screening programmes?

Project 2. Developing screening test for ovarium carcinoma

1. Which biomarker research can help predict malignancy in an ovarian cyst?
2. Is it possible to measure hypermethylation of ctDNA in the urine of patients with ovarium carcinoma?

Short summary of progress / results as of autumn 2022

Project 1. Developing a new screening test for cervical cancer

Half of Dutch women eligible for cervical cancer screening, do not attend the screening program. There are many reasons to not participate, varying from lack of time, and fear for the examination, psychological barriers or not seeing the importance. In this project, we examined ways to make this investigation easier and less invasive. Since collection of urine is easy and non-invasive, we focused on this medium. In this project we looked for biomarkers in urine both selective and sensitive enough to detect and/or exclude cervical cancer and its precursor lesions in urine. Parallel to this project, we collaborate with the TU Enschede to develop a lab-on-a-chip on which we intend to detect cervical cancer and its precursor lesions with our biomarkers and this technique.

In this project, we found:

• our biomarkers detect cervical carcinoma and its precursor lesions well in urine;
• our biomarkers in urine appear to be as good as cervical smears and self-sampling devices which our now used in cervical cancer screening;
• detection of cervical carcinoma and its precursor lesions seems an attractive alternative for women currently not participating in cervical cancer screening;
• with these results a lab-on-a-chip is currently developed in Enschede.

Project 2. Developing screening test for ovarium carcinoma

In project 2, we showed that serum biomarker HE4, is useful in predicting whether an ovarian tumor is malignant or benign. About 50% of the referrals of women with an ovarian tumor turn out be incorrect after final pathology. This is a psychological burden for patients but also a financial burden for hospitals and society.

It is also a cost effective diagnostic tool. Circulating tumor DNA fragments can be useful to determine which tumors are ovarian cancer. Women with ovarian tumors are satisfied with their referral and treatment independent of the final diagnosis. Possible future developments include detection of hypermethylated DNA in urine or measurement of RNA in tumor educated platelets (TEPs). These different (molecular) biomarkers, can be added to ultrasound models and other patient variables to further optimize referral strategies and treatment.   

Short summary of progress / results as of autumn 2020

Project 1. Developing a new screening test for cervical cancer

Cervical cancer is a rare disease of which precursor stages can be detected and treated. Women between the ages of thirty and sixty are invited to participate in the population screening. For this, the general practitioner will take a smear from the cervix. Unfortunately, four out of ten women do not respond to the call to participate in the population screening. Previous research has shown that most cases of cervical cancer occur in women who did not participate in the population screening. For this reason, this project is investigating whether cervical cancer and its precursor stages can be detected in urine by means of different disease markers (Human Papillomavirus, DNA methylation). In collaboration with the Technical University of Twente, we are working on the development of a urine chip "lab-on-a-chip". This could be a solution for women who would otherwise not participate in the population screening. In the future, this urine chip could also be used for population screening in developing countries where there is less good access to care.

In order to be able to research and develop this, urine, self-collected smear from the vagina and smear from the cervix are currently being collected from women with cervical cancer and precursor stages of cervical cancer. In addition, it is being investigated whether urine can also contribute to the detection of other gynecological cancers, such as endometrial cancer and ovarian cancer.

Project 2. Developing screening test for ovarium carcinoma
Ovarian cancer is a rare disease and in most cases it is detected at a late stage. In that case, the disease has a poor prognosis. Patients with early stage disease have a good prognosis. Patients with suspected ovarian cancer undergo staging surgery by a gynecologist-oncologist to determine the stage and thus the need for additional therapy. However, the current diagnostics consisting, which includes biomarkers, is not optimal, which means that it regularly occurs that patients with a benign ovarian tumor undergo surgery by a gynecologist-oncologist. This might lead to anxiety in the patients since they are referred because of an increased cancer risk and it also leads to increased health care costs as patients must again undergo several diagnostic tests. It also occurs that patients with ovarian cancer needs a second (staging) surgical procedure when they had their first surgical procedure in a peripheral center conducted by a general gynecologist. This is uncomfortable for the patients since they undergo two surgical procedures. Besides, it also leads to increased health care costs and it might lead to a delay in starting systemic therapy (such as chemotherapy) if indicated. Therefore, we are currently conducting a study in which we investigate the diagnostic value of other serum biomarkers in the differentiation between benign and malignant ovarian tumors. We look at, among other things, human epididymis protein 4 (HE4). The literature shows that HE4 is more specific than the most commonly used biomarker Cancer-Antigen 125 (CA125), which leads to fewer false-positive results. In addition, it has recently been shown that cancer can leave free DNA and RNA fragments in the blood. Various analyzes are used to determine whether these 'liquid biopsies' can be of value in the diagnosis of ovarian tumors. In addition to biomarkers in the blood, research is also being carried out into the value of structural change of DNA, so-called "DNA methylation", in urine and smears of patients with an ovarian tumor.

 

Toon op homepage: nee
Verkorte titel NL: Galblaascarcinoom, tijd voor verbetering
Samenvatting NL: Het doel van dit onderzoek is verbetering van de behandeling van patiënten met een galblaascarcinoom.
Tekst NL:

(Projectleider dr. P. de Reuver, Afdeling Heelkunde, Radboud UMC, gestart 3e kwartaal 2017).

DOEL VAN HET ONDERZOEK

Het doel van dit onderzoek is verbetering van de behandeling van patiënten met een galblaascarcinoom door middel van:

1. Epidemiologisch onderzoek; de identificatie van klinische en pathologische risico factoren voor de ontwikkeling van het galblaascarcinoom.
2. Fundamenteel onderzoek; identificatie van genetische risico factoren en biomarkers voor versnelde diagnose en behandeling met doelgerichte therapieën.
3. Klinisch Onderzoek; optimalisatie van stadiering, chirurgische en systemische therapie bij patiënten met een galblaascarcinoom.

Korte samenvatting van voortgang / resultaten per najaar 2020

"Kanker van de galblaas (zgn. galblaascarcinoom) is een zeer zeldzame vorm van kanker. In Nederland 
zijn er minder dan 200 nieuwe patiënten met galblaaskanker per jaar. Er is weinig bekend over de ontstaanswijze van galblaastumoren. Daarom is gestart met het verzamelen van gegevens in patiënten met een galblaaspoliep (Polyp trial), galblaaskanker (Tulyp trial) en kijken we terug naar alle patiënten met galblaaskanker die de afgelopen 15 jaar in Nederland behandeld zijn, en vastgelegd in de Nederlandse kanker registratie (IKNL). Door het koppelen van gegevens over bacteriële infecties (RIVM gegevens) hebben we onderzocht of bijvoorbeeld een bacteriële infectie (Salmonella) een hoger risico geeft op het ontwikkelen van een galwegtumor. Er lijkt een verhoogd risico te zijn na een infectie, maar een aanvullend genetisch onderzoek volgt om het ontstaansmechanisme van galblaaskanker in deze patiënten verder te onderzoeken.  Daarnaast laat ons onderzoek zien dat de prognose van galblaaskanker het afgelopen decennium nauwelijks is verbeterd in Nederland. Patiënten met vroege galblaastumoren krijgen vaak niet de juiste operatie of chemotherapie (gepubliceerd in Cancers). We hebben ook onderzoek gedaan naar het voordeel van een uitgebreide operatie bij patiënten met vergevorderde galblaastumoren en of het symptoom geelzucht een reden is om geen operatie te doen. Dit onderzoek is gepubliceerd in de 'Annals of Surgical Oncology' en in het wetenschappelijke tijdschrift “HPB”. Komend jaar zullen we ons met name richten op het maken van een formule waarmee we de prognose van patiënten met galblaaskanker beter kunnen voorspellen aan de hand van de karakteristieken van de tumor. En tot slot zullen we ons richten op de identificatie van biomarkers die het vroeg herkennen van galblaaskanker mogelijk maakt."

Titel EN: Gall bladder carcinoma, time for improvement; a bench to bedside research project
Verkorte titel EN: Gall bladder carcinoma, time for improvement
Samenvatting EN: The aim of this research is improving the treatment of patients with gall bladder carcinoma.
Tekst EN:

(Project manager Doctor P. de Reuver, surgery department, Radboud UMC, initiated 3rd quarter 2017)

Aim of research

The aim of this research is improving the treatment of patients with gall bladder carcinoma through:

1. Epidemiological research; identification of clinical and pathological risk factors for the development of gall bladder carcinoma.
2. Fundamental research; identification of genetic risk factors and biomarkers for a quicker diagnosis and treatment with targeted therapies.
3. Clinical research; optimization of determining the stage of the disease and surgical and systemic therapy of patients with gall bladder carcinoma.

Brief summary of progress / results as of autumn 2020

"Cancer of the gallbladder (so-called gallbladder carcinoma) is a very rare form of cancer. In the Netherlands there are less than 200 new patients with gallbladder cancer per year. Little is known about how gallbladder tumors develop. That is why we have started collecting data in patients with a gallbladder polyp (Polyp trial), gallbladder cancer (Tulyp trial) and we look back at all patients with gallbladder cancer who have been treated in the Netherlands in the past 15 years, and recorded in the Dutch cancer registry ( IKNL). By linking data on bacterial infections (RIVM data), we investigated whether, for example, a bacterial infection (Salmonella) gives a higher risk of developing a bile duct tumor. There appears to be an increased risk after an infection, but additional genetic studies are to follow to further investigate the mechanism of gallbladder cancer in these patients. In addition, our research shows that the prognosis of gallbladder cancer has hardly improved in the Netherlands over the past decade. Patients with early gallbladder tumors often do not receive proper surgery or chemotherapy (published in Cancers). We also investigated the benefit of extensive surgery in patients with advanced gallbladder tumors and whether the jaundice symptom is a reason not to have surgery. This research has been published in the 'Annals of Surgical Oncology' and in the scientific journal “HPB”. In the coming year, we will mainly focus on developing a formula that allows us to better predict the prognosis of patients with gallbladder cancer based on the characteristics of the tumor. And finally, we will focus on the identification of biomarkers that enable early recognition of gallbladder cancer."