Jolanda de Vries, co-aanvrager Li Xue

Radboudumc

Het onderzoek van Jolanda de Vries en co-aanvrager Li Xue houdt in het kort het volgende in:

Using geometric deep learning to identify MHC-II peptide vaccine candidates for CMMRD patients

In dit project ‘Using geometric deep learning to identify MHC-II peptide vaccine candidates for CMMRD patients’, streven onderzoekers van het Radboudumc onder leiding van Jolanda de Vries en Li Xue naar de ontwikkeling van een preventief kankervaccin voor patiënten met het erfelijke syndroom Constitutional Mismatch Repair Deficiency (CMMRD). Patiënten met CMMRD hebben een hoge kans op kanker door mutaties in beide kopieën van de DNA-mismatch repair genen. Deze mutaties hebben tot gevolg dat cellen veranderde eiwitten maken. Deze veranderde eiwitten kunnen door het immuunsysteem herkend worden. Het doel van deze studie is het ontwikkelen van een preventieve behandeling voor kinderen met CMMRD, door het opwekken van afweerreacties tegen deze veranderde eiwitten die op tumoren tot expressie komen.

We hebben van 42 tumoren van 17 CMMRD patiënten de DNA-code geanalyseerd. Deze code hebben we vergeleken met de DNA-code van gezonde cellen van dezelfde patiënt en zo meer dan 10.000 tumor-specifieke veranderingen gedetecteerd. In dit Hanarth project voorspellen we met behulp van AI welke tumor-specifieke veranderingen T cellen kan aanzetten om tumoren aan te vallen. Als we weten tegen welke veranderde eiwitten we een immuunrespons moeten opwekken, willen we deze respons aanzetten door het gebruik van dendritische cellen (DCs). Deze cellen spelen een centrale rol in het afweersysteem.

 

Publicaties

• Geometric deep learning improves generalizability of MHC-bound peptide predictions
  • Communications Biology 7, 19 december 2024
  • Klik hier om de publicatie te bekijken. 
• Predicting reverse-bound peptide conformations in MHC Class II with PANDORA
  • Frontiers in Immunology, 24 maart 2025
  • Klik hier om de publicatie te bekijken.

 

Short summary of progress/results 2025

Constitutionele Mismatch Repair Deficiëntie (CMMRD) is een zeldzaam en ernstig kankerpredispositie syndroom bij kinderen, veroorzaakt door bi-allelische mutaties in DNA-mismatch-reparatiegenen. De huidige screeningsmethoden detecteren kanker vaak niet op tijd, waardoor vroege en behandelbare stadia gemist worden. Daarom is een preventieve behandelingsstrategie dringend nodig.

Ons project richt zich op het ontwikkelen van een dendritische cel (DC) vaccin gericht op tumor-specifieke frameshift peptiden (FSP's), die ontstaan door de hoge mutatiegraad in CMMRD-tumoren. Deze FSP's zijn tumor-specifieke antigenen en daarom ideale doelen voor immunotherapie. Een belangrijke uitdaging is het voorspellen van de binding van FSP’s aan MHC-II moleculen, wat essentieel is voor de activatie van CD4 T-cellen.

We hebben geavanceerde deep learning-modellen en 3D-structuurvoorspellingssoftware toegepast om de voorspelling van MHC-II epitopen te verbeteren. Onze eerste analyses van 44 tumorenlieten meer dan 1.200 gedeelde FSP’s zien. We zijn begonnen met het valideren van FSP-specifieke CD4 T-celresponsen in vitro, met behulp van zowel peptidelibraries als epitoop-specifieke dextramer-staining.

Het uiteindelijke doel van dit project is de haalbaarheid van preventieve DC-vaccinatie bij jonge, immuuncompetente CMMRD-patiënten vast te stellen, en zo een vroege immunologische interventie te ontwikkelen om kanker te voorkomen.

 

Short summary of progress/results 2024

In dit project ‘Using geometric deep learning to identify MHC-II peptide vaccine candidates for CMMRD patients’, streven onderzoekers van het Radboudumc onder leiding van Jolanda de Vries en Li Xue naar de ontwikkeling van een preventief kankervaccin voor patiënten met het erfelijke syndroom Constitutional Mismatch Repair Deficiency (CMMRD). Patiënten met CMMRD hebben een hoge kans op kanker door mutaties in beide kopieën van de DNA-mismatch repair genen. Deze mutaties hebben tot gevolg dat cellen veranderde eiwitten maken. Deze veranderde eiwitten kunnen door het immuunsysteem herkend worden. Het doel van deze studie is het ontwikkelen van een preventieve behandeling voor kinderen met CMMRD, door het opwekken van afweerreacties tegen deze veranderde eiwitten die op tumoren tot expressie komen.

We hebben van 44 tumoren van 19 CMMRD patiënten de DNA-code geanalyseerd. Deze code hebben we vergeleken met de DNA-code van gezonde cellen van dezelfde patiënt en zo meer dan 10.000 tumorspecifieke veranderingen gedetecteerd. In dit Hanarth project voorspellen we met behulp van AI welke tumor-specifieke veranderingen T cellen kan aanzetten om tumoren aan te vallen. Als we weten tegen welke veranderde eiwitten we een immuunrespons moeten opwekken, willen we deze respons aanzetten door het gebruik van dendritische cellen (DCs). Deze cellen spelen een centrale rol in het afweersysteem.