Jeroen de Ridder

UMC Utrecht

Het onderzoek van Jeroen de Ridder houdt in het kort het volgende in:

MaLMeC: Machine-Learned DNA Methylation Classification to enable tumor subtyping from liquid biopsies

Tumoren van het centrale zenuwstelsel zijn zeldzaam en vaak dodelijk. Voor de behandelkeuze speelt een nauwkeurige diagnose een belangrijke rol. Het precieze moleculaire subtype van CNS-tumoren kan worden bepaald op basis van DNA-methylatieprofielen. Dit geeft de oorsprong en het mechanisme van de specifieke tumor aan, wat de behandelstrategie leidt.

Toegang tot de tumor is echter vaak onmogelijk zonder operatie, omdat deze tumoren meestal binnen de schedel of het ruggenmerg zitten. Dit vormt een uitdaging voor neurochirurgen, omdat ze moeten opereren aan een tumor zonder de specifieke soort te kennen, wat intraoperatieve diagnostiek noodzakelijk maakt. Hierbij worden chirurgische monsters snel verwerkt en worden de resultaten teruggekoppeld naar de operatiekamer terwijl de operatie nog gaande is.

We hebben recentelijk Sturgeon ontwikkeld, een AI-toepassing om tumormonsters te sequencen en classificeren binnen 90 minuten, wat exacte moleculaire classificatie tijdens de operatie mogelijk maakt. Veelbelovend is dat tumor-DNA-fragmenten ook kunnen worden verkregen uit hersenvocht. Ons doel is om een variatie van Sturgeon te ontwikkelen die in staat is om informatie te benutten van dergelijke circulerende tumor-DNA-fragmenten en tumorklassificatie vanuit vloeibare biopsieën mogelijk te maken (bijv. lumbale puncties of ventriculaire drainvloeistof).

Een groot voordeel van deze aanpak is dat preoperatieve tumorklassificatie mogelijk zal zijn, waardoor het chirurgische plan dienovereenkomstig kan worden gepland. De belangrijkste uitdaging die moet worden overwonnen, is dat het hersenvocht een mengsel van tumor- en normaal DNA bevat. Door gebruik te maken van echte en gesimuleerde gegevens zullen we AI-modellen trainen om rekening te houden met dit mengsel. In de vierjarige duur van dit project zullen we zowel retrospectief als prospectief ten minste 200 vloeibare biopsieën van CNS-tumorpatiënten sequencen en streven naar klinische implementatie van deze methode.

Korte samenvatting van voortgang / resultaten mei 2026

Het doel van dit project is het ontwikkelen van MaLMeC: een machine learning-methode voor de classificatie van CZS-tumortypen op basis van nanopore-gebaseerde methylatiesequencing van cfDNA en weefselbiopten. Een belangrijke beperking in de behandeling van CZS-tumoren is het verkrijgen van een accurate subtypediagnose. Momenteel wordt een subtypediagnose verkregen via een biopsie of chirurgische resectie. Dit proces verhoogt het risico op comorbiditeit en beperkt de mogelijkheden voor neoadjuvante behandeling. Een liquid biopsy-benadering zou deze problemen kunnen verminderen door een preoperatieve diagnose mogelijk te maken. Deze monsters staan echter bekend om hun extreem lage tumorfractie (cerebrospinaal vocht (CSV) of bloedplasma).

Daarom streven wij ernaar een deconvolutiemethode te ontwikkelen die met deze lage zuiverheid kan omgaan om een accurate preoperatieve subtypediagnose mogelijk te maken. De eerste resultaten bevestigen dat deze nanoporemonsters zeer dynamische niveaus van gezond cfDNA bevatten. Wij hebben Tarpon ontwikkeld, een classifier die specifiek ontworpen is voor de classificatie van CSV-monsters. In onze initiële cohort van meer dan 70 monsters is Tarpon momenteel in staat om in meer dan de helft van de gevallen een correcte diagnose te stellen, terwijl monsters slechts zelden foutief worden geclassificeerd. Huidige inspanningen zijn gericht op het verhogen van het aantal monsters met een betrouwbare correcte diagnose en op het optimaliseren van procedures voor monsterafname.

Korte samenvatting van voortgang / resultaten mei 2025

Het doel van dit project is het creëren van MaLMeC: a machine learned method for CNS tumor type classification from nanopore-based methylation sequencing of cfDNA and tissue biopsies. Een belangrijke beperking in de behandeling van CNS-tumoren is het verkrijgen van een nauwkeurige subtypediagnose. De diagnose van het subtype wordt momenteel gesteld door middel van een biopsie of chirurgische resectie. Dit proces verhoogt het risico op comorbiditeit en beperkt de mogelijkheden voor neoadjuvante behandeling. Een liquid biopsy methode zou deze problemen kunnen verlichten door een preoperatieve diagnose te stellen. Het is echter bekend dat deze monsters een extreem lage tumorfractie hebben (cerebrospinaal vocht (CSF) of bloedplasma). Daarom willen we een deconvolutiemethode ontwikkelen die met deze lage zuiverheid kan omgaan om een nauwkeurige preoperatieve subtypediagnose te stellen.

De eerste resultaten bevestigen dat deze nanopore monsters zeer dynamische niveaus van gezond cfDNA bevatten. We hebben deze informatie gebruikt om een  uitgebreide simulatie te creëren voor het cfDNAsignaal dat we krijgen van CSF-monsters. De gesimuleerde monsters hebben we gebruikt om zowel deep learning als klassieke machine learning benaderingen voor deconvolutie te trainen en te testen. We zien dat deze modellen een 30% meer samples correct kunnen classificeren in vergelijking weefselbiopsy modellen.